William Kaelin, Peter Ratcliffe e Gregg Semenza são os nomes dos três cientistas que receberam o Prêmio Nobel de Medicina 2019, anunciado no último dia 7 de outubro. E a descoberta deles tem muito a ver com a Oncologia.

O fato das células do nosso corpo necessitarem de oxigênio já é sabido há muito tempo, porém o mecanismo de adaptação a mudanças na concentração do mesmo era ainda desconhecido. E esse mecanismo ocorre em diversos momentos, desde quanto se realiza algum exercício físico até quando a pessoa sofre perda de sangue por algum ferimento, ou mesmo quando há mudança grande de altitude.

Anteriormente, já se tinha descoberto que os corpos carotídeos, estruturas próximas às artérias carótidas do pescoço, e o hormônio eritropoietina (EPO) tinham papeis na regulação do uso de oxigênio pelas células, entretanto, o mecanismo molecular ainda era motivo de estudo.

Os três cientistas, depois de uma sequência de incansáveis estudos em laboratório, esclareceram o modo como isso ocorre. Primeiramente, eles descobriram que o gene que produz a proteína HIF-1 (Hypoxia inducible factor 1) está presente em vários tecidos do corpo, não só no sistema circulatório. A HIF-1 tem a função de adaptar o corpo a situações de falta de oxigênio. Com os esforços conjuntos, eles notaram que a concentração de oxigênio normal leva à degradação natural da HIF-1 pela célula por meio da ação da proteína de von Hippel-Lindau (VHL). Porém, em situações de hipóxia (falta de oxigênio), a HIF-1 não é degradada, levando a diversos estímulos por ativação de outros genes. Esses estímulos vão desde a proliferação de novos vasos sanguíneos, passando por um aumento de EPO e das células sanguíneas e chegam até um incremento da divisão celular. Todas essas consequências podem levar ao desenvolvimento ou crescimento de tumores.

O papel de HIF-1 já foi identificado no metabolismo de diversos tipos de câncer. Essa relação vem do fato das células de um tumor se dividirem de forma rápida e, dessa forma, necessitarem de mais oxigênio do que o normal. Não só isso, a proteína VHL está alterada em algumas neoplasias, interferindo na atuação do HIF-1. Sendo assim, o entendimento da via da HIF-1 pode abrir caminhos para novos medicamentos para o tratamento do câncer, como medicações que regulem esta via e levem à morte da célula cancerosa. É um grande passo, mas ainda há muito trabalho pela frente. Esperamos que essa nova descoberta possa se tornar base para novas opções para nossos pacientes.

Referências:

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/

http://www.laskerfoundation.org/awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/

Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684

Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension.  Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514

Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275

Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

Jaakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472